Kraenerlus
Senior Member
Dịch từ MIT Technology Review: We’ve never understood how hunger works. That might be about to change. (https://www.technologyreview.com/2024/01/02/1084713/how-does-hunger-work-appetite/)Các nhà khoa học đã dành hàng thập kỷ để giải mã những bí ẩn phức tạp về sự thèm ăn của con người. Liệu họ có đang ở ngưỡng cửa cuối cùng trong việc xác định cách thức hoạt động của nhu cầu cơ bản này hay không?
Bạn sẽ chưa từng biết đến cơn đói là như thế nào cho đến khi bạn nhìn thấy những con chuột của Brad Lowell.
Một vài năm trước, Lowell–một nhà thần kinh học tại Đại học Harvard–và một nghiên cứu sinh sau tiến sĩ, Mike Krashes, đã tìm ra cách gia tăng sự thèm ăn lên cao nhất có thể. Họ đã làm điều đó bằng cách kích thích một bó tế bào thần kinh ở vùng dưới đồi, một vùng não được cho là đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh các nhu cầu cơ bản của chúng ta.
Một đoạn video ghi lại những gì đã xảy ra sau đó. Ban đầu, khung cảnh khá yên tĩnh khi máy quay lia chậm dọc theo một loạt các lồng nhựa, mỗi lồng có một con chuột ngoan ngoãn, được nuôi dưỡng tốt, đang nằm ngả lưng trên một chiếc giường làm bằng vụn gỗ. Không ai trong số tám con chuột nói trên quan tâm đến những viên thức ăn được xếp phía trên chúng ở phía bên kia của một tấm lưới kim loại hình tam giác, thứ được thả rơi từ trên trần nhà xuống. Điều này không có gì đáng ngạc nhiên, bởi vì mỗi con chuột vừa được ăn một bữa tương đương với bữa tối của Lễ Tạ ơn.
Nhưng khi những con số hiển thị trên đồng hồ ở dưới màn hình dần trôi đi, một nửa số chuột bắt đầu cựa quậy–bằng chứng đầu tiên cho thấy một tác nhân hóa học được thiết kế để kích hoạt các tế bào thần kinh cụ thể liên quan đến cảm giác thèm ăn đang đạt đến đúng mục tiêu.
Chẳng mấy chốc, lũ chuột dường như bị ma nhập. Một số đứng bằng hai chân sau, thò mũi qua các tấm lưới phía trên để tìm những viên thức ăn không thể tiếp cận được. Những con khác leo lên tường, treo mình trên song sắt hoặc điên cuồng đào bới những mảnh vụn gỗ.
“Có vẻ như chúng đang mất trí,” Lowell nói.
Lowell, một trong những chuyên gia hàng đầu thế giới về các mạch trong não, thứ kiểm soát cơn đói, cảm giác no và điều chỉnh cân nặng, thỉnh thoảng đề cập đến video này để đưa ra quan điểm: Khi bạn đói, cơn đói giống như một con quỷ. Nó thức tỉnh ở những phần cổ xưa và nguyên thủy nhất của não bộ, sau đó ra lệnh cho các bộ máy thần kinh khác thực hiện mệnh lệnh của nó cho đến khi đạt được điều nó muốn.
“Chắc chắn rồi, chúng ta đã khiến bộ não ra lệnh 'Đi ăn'. Nhưng đó không thực sự là một lời giải thích. Thực tế việc đó hoạt động như thế nào?”, Lowell nói.
Việc đó bắt đầu như một cảm giác nhỏ rồi lan truyền rất nhanh chóng. Những suy nghĩ xâm nhập được kéo từ trung tâm trí nhớ của chúng ta xâm chiếm ý thức của chúng ta. Hình ảnh bánh mì thịt viên. Mùi bánh mì. Hương vị tưởng tượng của một viên thức ăn giống như nút chai. Các vùng động lực và cảm xúc trong não của chúng ta truyền tải nhu cầu ăn bằng một mệnh lệnh phi ngôn ngữ mạnh mẽ đến mức làm lu mờ tất cả những thứ khác. Vỏ não trước trán của chúng ta bắt đầu hoạt động, xem xét cách chúng ta có thể kiếm được thức ăn. (Nếu chúng ta đang ở trong một tình huống nguy hiểm như vùng chiến sự, chúng ta sẽ cân nhắc mức độ nguy hiểm mà chúng ta sẵn sàng mạo hiểm để đạt được nó.) Sau đó, chúng ta huy động các vùng cảm giác và vận động của mình. Chúng ta trộm một con gà, cố gắng bắt một con cá trong ao, lùng sục tủ lạnh công ty hoặc ném cơ thể vào một tấm lưới kim loại với hy vọng nếm được mùi vị của một viên thức ăn.
Vì vậy, bằng cách kích thích các tế bào thần kinh đói ở những con chuột đó, Lowell đã xúc tác một cơn bão hoạt động thần kinh lan đến vỏ não và các trung tâm xử lý bậc cao khác, dẫn trực tiếp đến một chuỗi các hành vi phức tạp hướng đến mục tiêu (mặc dù hoá ra là chúng không hiệu quả).
Nó cũng cho Lowell biết rằng chúng ta còn phải nghiên cứu thêm nhiều điều nữa.
“Chắc chắn rồi, chúng ta đã khiến bộ não ra lệnh 'Đi ăn'. Nhưng đó không thực sự là một lời giải thích. Thực tế việc đó hoạt động như thế nào?”, Lowell nói.
Để trả lời câu hỏi đó, Lowell đã hợp tác với Mark Andermann, một nhà thần kinh học nghiên cứu cách thức động lực hình thành nhận thức (và cũng là người tình cờ làm việc ở văn phòng cạnh ông tại Trung tâm Y tế Beth Israel Deaconess ở Boston). Họ cùng nhau đi theo những phần đã biết của mạch thần kinh đói tìm đến những phần chưa được khám phá của não, trong một số trường hợp, kích hoạt từng tế bào thần kinh một để theo dõi một cách có phương pháp các kết nối mới qua các khu vực nguyên thuỷ, nguyên thủy đến mức chúng ta chia sẻ các tế bào thần kinh đó với thằn lằn.
Công việc của họ có thể có ý nghĩa quan trọng đối với sức khỏe cộng đồng. Hơn 1,9 tỷ người trưởng thành trên toàn thế giới bị thừa cân và hơn 650 triệu người béo phì, một tình trạng liên quan đến nhiều tình trạng sức khỏe mãn tính, bao gồm tiểu đường, bệnh gan nhiễm mỡ, bệnh tim và một số loại ung thư. Việc hiểu rõ các mạch liên quan có thể làm sáng tỏ những yếu tố khiến những con số đó tăng vọt trong những năm gần đây.
Nhà thần kinh học Brad Lowell đã dành nhiều thập kỷ để cố gắng hiểu cách các mạch trong não vận hành cơn đói.
Và nó cũng có thể giúp giải quyết bí ẩn đằng sau một loại thuốc giảm cân mới được gọi là chất chủ vận GLP-1. Nhiều người trong lĩnh vực y tế công cộng đang quảng cáo các loại thuốc này, bao gồm Wegovy và Ozempic, như là thuốc biến đổi, cung cấp phương pháp hiệu quả đầu tiên chống lại béo phì và cho phép một số cá nhân giảm hơn 15% trọng lượng cơ thể. Chúng cũng đã trở thành một hiện tượng văn hóa; trong ba tháng cuối năm 2022, các nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của Hoa Kỳ đã kê hơn 9 triệu đơn thuốc cho các loại thuốc này. Tuy nhiên, không ai có thể giải thích chính xác cách thức và lý do chúng hoạt động. Một phần nguyên nhân là do các nhà khoa học vẫn chưa giải mã được bộ máy thần kinh phức tạp liên quan đến việc kiểm soát cảm giác thèm ăn.
Lowell, người đã theo dõi sự xuất hiện của chúng với sự ngạc nhiên và say mê thực sự, cho biết: “Các loại thuốc này đang tạo ra những tác dụng tốt, tác dụng tạo cảm giác no, thông qua một số khía cạnh của hệ thống lớn hơn này. Một trong những thành phần quan trọng nhất để tìm ra cách chúng hoạt động là xác định hệ thống đó là gì. Và đó là những gì chúng tôi đang làm.”
Nhưng mục tiêu cuối cùng của Lowell và Andermann còn cao cả hơn nhiều so với việc chỉ đơn giản là giải mã ngược cách thức hoạt động của cơn đói. Các nhà khoa học đang tìm kiếm bó tế bào thần kinh khó nắm bắt cho phép sự thôi thúc ăn uống theo bản năng của chúng ta để chỉ huy các cấu trúc não bậc cao hơn liên quan đến động lực, ra quyết định, trí nhớ, suy nghĩ có ý thức và hành động của con người. Họ tin rằng việc xác định các tế bào thần kinh này sẽ giúp nghiên cứu cách một xung cơ bản đơn giản–trong trường hợp này, một tín hiệu từ cơ thể cho biết năng lượng dự trữ đang bắt đầu cạn kiệt và cần được bổ sung–lan truyền qua não để chi phối trải nghiệm ý thức của chúng ta và biến thành một thứ phức tạp hơn nhiều: một loạt các hành động phức tạp, thường được tính toán kỹ lưỡng để có được thức ăn.
Nhiệm vụ này đã làm Lowell tiều tuỵ đi trong những năm gần đây đến nỗi các sinh viên tốt nghiệp của ông đã đặt ra một thuật ngữ cho bó tế bào não khó nắm bắt mà ông đang tìm kiếm: tế bào thần kinh “Chén Thánh”.
Nó có vẻ giống như một sự chuyển nghĩa khoa học nhàm chán. Nhưng đối với Lowell, thuật ngữ này hoàn toàn phù hợp: những gì ông ấy đang tìm kiếm nằm ngay trong ý chí con người. Việc tìm ra nó sẽ là đỉnh cao của hàng thập kỷ làm việc và có thể là điều mà ông chưa bao giờ tưởng tượng sẽ trở thành hiện thực trong đời mình.
Bí ẩn cơn đói
Brad Lowell thích đùa rằng ông ấy là biểu hiện địa phương tại Trung tâm Y tế Beth Israel Deaconess. Sinh ra ở bệnh viện cạnh nơi ông hiện đang tiến hành nghiên cứu, ông lớn lên ở thị trấn Boxford cách đó 25 dặm về phía bắc và theo học tại Đại học Massachusetts (UMass), Amherst, cách đó vài giờ lái xe.
Ngay sau khi đến UMass với tư cách sinh viên đại học vào cuối những năm 1970, ông được nhận vào phòng thí nghiệm tâm lý sinh lý của Richard Gold, một nhà khoa học thần kinh tiên phong đang nghiên cứu cách xác định các cấu trúc thần kinh liên quan đến việc điều chỉnh sự thèm ăn.
Trọng tâm của Gold là vùng dưới đồi—một cấu trúc nguyên thủy nằm sâu trong não vốn không thay đổi nhiều qua quá trình tiến hóa. Nó được cho là có trách nhiệm giữ cho cơ thể ở trạng thái “cân bằng nội môi” bằng cách theo dõi và cân bằng các chức năng quan trọng như nhiệt độ cơ thể, huyết áp, nhu cầu thức ăn và nước uống của chúng ta cũng như các nhu cầu cơ bản khác.
Gold nghi ngờ rằng nhân cận não thất của vùng dưới đồi (paraventricular hypothalamic nucleus - PVH), một mảng nhỏ gồm khoảng 50.000 tế bào thần kinh ở vùng dưới đồi, đóng vai trò kiểm soát sự thèm ăn. Theo tiêu chuẩn ngày nay, thì công cụ để nghiên cứu nó hồi đó là “thời kỳ đồ đá”—Lowell nói rằng ông đã sử dụng một “con dao rút dây” để cắt đứt các bó tế bào thần kinh phát ra từ PVH và kết nối với các tế bào thần kinh bên ngoài nó—nhưng việc đó lại có hiệu quả. Khi những con chuột được gây mê mà Lowell đã phẫu thuật tỉnh dậy, chúng phát điên vì đói và nhanh chóng trở nên béo phì.
Trải nghiệm đó đã để lại ấn tượng lâu dài. Lowell, khi đó là một người đam mê thể thao 19 tuổi, luôn cho rằng bất cứ ai thừa cân đều là người “lười biếng”. Thí nghiệm cho thấy rằng có thể có nhiều điều hơn thế. Nó cũng thuyết phục Lowell trở thành một nhà khoa học.
Nhưng nghiên cứu sâu hơn về cách thức hoạt động chính xác của bộ não để kiểm soát cơn đói và cảm giác no đã đi vào bế tắc.
“Gold và một số phòng thí nghiệm khác đã đưa PVH lên bản đồ như một địa điểm bắt buộc trong việc kiềm chế những gì bạn ăn. Nhưng họ không có công cụ để tìm kiếm thêm nữa,” Lowell giải thích.
Việc tìm ra tế bào thần kinh nào trong số 50.000 tế bào thần kinh nằm trong PVH thực sự quan trọng đối với cảm giác thèm ăn, những tế bào về cơ bản có thể tắt cảm giác thèm ăn, là một thách thức dường như không thể vượt qua—giống như lời Lowell nói, cố gắng gỡ rối một “bát mì spaghetti khổng lồ.”
“Làm thế nào để bạn phân biệt được sợi mì spaghetti này với sợi mì spaghetti khác? Đây đều là những tế bào thần kinh mà, phải không?" ông ấy hỏi. "Không có cách nào. Tất cả đều trông giống nhau.”
Khi Lowell mở phòng thí nghiệm riêng của mình tại Trung tâm Y tế Beth Israel Deaconess vào đầu những năm 1990, sau khi lấy bằng Tiến sĩ Y khoa (MD) và Tiến sĩ (PhD) tại Đại học Boston, ông đã nghiên cứu quá trình trao đổi chất trong các mô như cơ, các cơ quan và mỡ vốn được kết nối với não thông qua hệ thần kinh ngoại biên. Nhưng trải nghiệm thời sinh viên trong phòng thí nghiệm của Gold đã thôi thúc ông.
“Bộ não là Chúa tể của những chiếc nhẫn," Lowell nói. “Đó là chiếc nhẫn thống trị tất cả. Và thật không thú vị khi nghiên cứu những thứ khác trong khi người chơi bậc thầy vẫn còn đang ngồi ở đó.”
Điểm vào
Khi mới bắt đầu sự nghiệp, Lowell ghen tị với những đồng nghiệp nghiên cứu về thị giác. Trong nhiều thập kỷ, các nhà khoa học thần kinh đã có thể theo dõi các mạch thần kinh liên quan đến chức năng thị giác bằng cách chiếu ánh sáng vào mắt chuột, xác định xem tế bào thần kinh nào sáng lên và sau đó theo dõi chúng để vạch ra các mạch não liên quan. Lowell và những đồng nghiệp cùng quan tâm đến nạn đói chưa bao giờ có điểm vào tương tự.
Điều đó đã thay đổi vào năm 1994, khi Jeffrey Friedman, một nhà nghiên cứu tại Đại học Rockefeller, chỉ cho Lowell và những người khác một cách để xác định các tế bào thần kinh quan trọng đầu tiên—hoặc từng “sợi mì spaghetti”—liên quan đến việc điều chỉnh cơn đói.
Trở lại năm 1949, các nhà khoa học tại Phòng thí nghiệm Jackson ở Bar Harbor, Maine, đã nhân giống những con chuột mang đột biến gen không xác định khiến chúng phát triển béo phì ồ ạt. Họ đưa ra giả thuyết rằng tình trạng béo phì xuất phát từ việc chuột không có khả năng tạo ra một loại protein quan trọng liên quan đến việc điều chỉnh cân nặng.
Nhiều thập kỷ sau, Friedman là người đầu tiên áp dụng các công nghệ di truyền tiên tiến để nhân bản các chuỗi DNA bất thường ở chuột béo phì; sau đó, ông xác nhận rằng bệnh béo phì của chúng là do không có khả năng sản xuất một loại hormone quan trọng do tế bào mỡ tiết ra, loại hormone mà não sử dụng để theo dõi lượng năng lượng dự trữ sẵn có của cơ thể. Friedman đã tinh chế hormone này và đặt tên là leptin. Ông cũng xác định trình tự DNA cần thiết để tạo ra “thụ thể” leptin—các protein chuyên biệt liên quan đến việc điều chỉnh sự thèm ăn nhô ra khỏi tế bào não giống như các ăng-ten siêu nhỏ, cảm nhận bất cứ khi nào leptin hiện diện và khởi động một dòng hóa chất thúc đẩy cảm giác no.
Phát hiện này đã bổ sung thêm bằng chứng cho ý kiến cho rằng béo phì được xác định về mặt sinh học, và cụ thể hơn là khái niệm về “điểm đặt” khi nói đến cân nặng—một trọng lượng được xác định trước, khối lượng mỡ hoặc đặc điểm sinh lý có thể đo lường khác mà cơ thể sẽ gìn giữ. Cảm giác thèm ăn là phương tiện để cơ thể thực hiện “sửa lỗi” và huy động hết sức lực và sự chú ý vào nhiệm vụ khôi phục cân bằng nội môi.
Một “phương pháp chữa trị” bệnh béo phì đột nhiên dường như nằm trong tầm tay. Công ty công nghệ sinh học Amgen đã cấp phép sử dụng leptin với giá 20 triệu USD, với hy vọng phát triển một loại thuốc có thể bắt chước tác dụng của nó. Nhưng loại thuốc mà công ty tạo ra có rất ít tác dụng đối với hầu hết những người mắc bệnh béo phì, cho thấy rằng leptin chỉ là một phần của câu chuyện—một giả thuyết dường như đã được xác nhận khi các phòng thí nghiệm khác phát hiện ra các hormone và các tín hiệu khác dường như có liên quan đến cơn đói. Các thí nghiệm sâu hơn cho thấy nhiều người béo phì trên thực tế có mức leptin ở mức bình thường hoặc cao.
Do đó, rõ ràng là ở đâu đó trong não leptin đang được kết hợp với các tín hiệu khác liên quan đến lượng năng lượng sẵn có và thông tin này sau đó sẽ phải được so sánh với “điểm đặt” cân bằng nội môi.
Điều này gợi ý một tập hợp các mạch thần kinh rất phức tạp liên quan đến việc điều chỉnh cơn đói. Để hiểu cách thức hoạt động của quy trình này sẽ yêu cầu một sơ đồ nối dây chi tiết có thể giải thích cách tất cả các bộ phận khớp với nhau. Và trong khi những khám phá của Friedman về leptin không trả lời được tất cả các câu hỏi, chúng đã cung cấp điểm khởi đầu mà Lowell và những người còn lại trong lĩnh vực này đã chờ đợi, cho phép họ bắt đầu vẽ một bản đồ như vậy.
Đi theo con đường của leptin, các nhà khoa học ở các phòng thí nghiệm khác đã tìm thấy mục tiêu đầu tiên của hormone và do đó là trạm quan trọng đầu tiên trong mạch đói: một mảng tế bào thần kinh cụ thể được gọi là nhân vòng cung (ARC). Nằm ở đáy vùng dưới đồi, ARC, như chúng ta biết hiện tại, tích hợp thông tin đến từ các cấu trúc não khác, cũng như lưu thông các chất dinh dưỡng và hormone như leptin và insulin. Tất cả những thông tin đầu vào này truyền tải thông tin quan trọng về tình trạng hiện tại của cơ thể, chẳng hạn như mức độ dự trữ năng lượng hiện có và lượng chất dinh dưỡng sẵn có.
Xác định cách thức hoạt động của ARC—và nơi nó gửi thông tin sau khi tiếp nhận—là câu hỏi tiếp theo mà lĩnh vực này phải đối mặt. Vào lúc đó, Lowell đã từ bỏ nghiên cứu về hệ thống ngoại vi và tham gia cuộc săn lùng.
Bật và tắt cơn đói
Năm 1997, phần tiếp theo của câu đố đã được giải đáp sau khi Roger Cone, khi đó là nhà nghiên cứu tại Đại học Khoa học và Sức khỏe Oregon, phát hiện ra một phần quan trọng của công tắc về cơ bản có tác dụng bật và tắt cơn đói.
Ông đã nhân giống những con chuột với một đột biến gen gây trở ngại cho một loại protein truyền tín hiệu quan trọng khác, được gọi là melanocortin. Những con chuột có đột biến này gần giống với con người béo phì hơn những con chuột có đột biến leptin: tình trạng béo phì của chúng xuất hiện tương đối muộn và chúng có mức độ insulin và glucose gây ra bệnh tiểu đường. Đột biến đặc biệt này đã ngăn cản các thụ thể quan trọng phát hiện hormone melanocortin, từ đó cản trở cảm giác no và khiến chuột tiếp tục ăn. Nhưng khi các thụ thể melanocortin này hoạt động bình thường, việc phát hiện sự hiện diện của hormone melanocortin dường như làm giảm cảm giác thèm ăn. Về bản chất, Cone đã tìm ra “công tắc cảm giác no” của não.
Khám phá này rất quan trọng trong việc giúp các nhà khoa học xác định cách leptin phát huy tác dụng kỳ diệu của nó trong ARC, điểm dừng đầu tiên trong chu trình đói. Hóa ra là khi leptin đi đến ARC, nó sẽ tạo ra một phản ứng sinh hóa dây chuyền khiến nhiều hormone melanocortin được giải phóng hơn, cuối cùng kích hoạt những “công tắc cảm giác no” này.
Nhưng những công tắc cảm giác no này không chỉ có mỗi ở ARC; chúng nằm trên các tế bào thần kinh phân bố khắp vùng dưới đồi, não sau và não trước, cho thấy rằng một trong những khu vực này là trung tâm quan trọng tiếp theo trong chu trình đói. Vậy đó là cái nào?
Nó vẫn chưa trả lời được câu hỏi có lẽ hấp dẫn nhất: Làm thế nào mà những tín hiệu này cuối cùng lại đi vào được các phần ý thức của não?
Một số công tắc này nằm ở nhân cận não thất của vùng dưới đồi (paraventricular hypothalamic nucleus - PVH)—vùng não mà Lowell đã nghiên cứu trong phòng thí nghiệm của Richard Gold khi còn là sinh viên. Vì Lowell đã tận mắt chứng kiến lũ chuột ăn ngấu nghiến khi bạn tắt nó (PVH) đi, nên từ lâu ông đã tin rằng PVH sẽ là điểm dừng trong mạch đó.
Bây giờ ông ấy đã có công cụ để chứng minh điều đó. Qua nhiều năm, Lowell đã phát triển kiến thức chuyên môn về các kỹ thuật kỹ thuật di truyền tiên tiến cho phép ông nhắm mục tiêu và xóa các gen cụ thể và tạo ra các chủng chuột “loại bỏ” mới—nghĩa là các gen cụ thể đã bị loại bỏ trong phôi, khiến chuột sinh ra mà không có một bản sao chức năng.
Năm 2005, Lowell và một đồng nghiệp, Joel Elmquist, đã thiết kế những con chuột mang một trình tự di truyền ngăn chúng tạo ra các bản sao chức năng của công tắc cảm giác no ở bất kỳ đâu trong não. Đúng như dự đoán, những con chuột ngày càng béo phì.
Lowell và Elmquist sau đó đã tạo ra những cặp kéo phân tử cực nhỏ. Sử dụng các gen độc nhất của tế bào thần kinh trong PVH làm đèn hiệu dẫn đường, họ đã lập trình cho những chiếc kéo này để chỉ tìm kiếm DNA liên quan đến tế bào thần kinh PVH và loại bỏ chuỗi nhỏ vốn ngăn cản sự phát triển của chức năng các công tắc cảm giác no trong phần não đó. Nói cách khác, họ đã “cố định” các công tắc cảm giác no ở PVH, trong khi chúng vẫn bị vô hiệu hóa ở phần còn lại của não. Nếu PVH là nơi điều kỳ diệu xảy ra thì việc khôi phục các công tắc cảm giác no ở đó sẽ khắc phục được vấn đề béo phì.
Quả thực, những con chuột loại bỏ của Lowell đã được “chữa khỏi” bệnh béo phì một cách hiệu quả—khẳng định giả thuyết của ông. Ông ấy đã chứng minh rằng PVH là điểm chuyển tiếp quan trọng tiếp theo trong mạch cảm giác đói-no.
Đối với Lowell, việc xác nhận vị trí của PVH trong mạch là một bước tiến lớn‚ nhưng nó vẫn chưa trả lời được câu hỏi có lẽ hấp dẫn nhất: Làm thế nào mà những tín hiệu này cuối cùng lại đi vào được các phần ý thức của não, những phần có thể khiến một con vật hành động để có được thức ăn? Nói cách khác, làm thế nào mà cơn đói có thể chiếm được bộ máy thần kinh của những con chuột điên cuồng đó? Làm thế nào mà những suy nghĩ xâm nhập về chiếc bánh sandwich thịt viên lại bắt buộc ai đó phải xỏ giày và mặc áo khoác để đi tìm nó?
Để tìm hiểu, Lowell cần xác định xem các tín hiệu trong PVH dẫn đến đâu, với hy vọng rằng nếu ông tiếp tục đi theo sợi dây đó, nó sẽ dẫn ông đến cánh cổng dẫn đến các cấu trúc não bậc cao hơn. Điều này phức tạp bởi thực tế là các tế bào thần kinh trong PVH đã gửi tín hiệu đến nhiều khu vực khác nhau, bao gồm thân não, các vùng ảnh hưởng đến chức năng tuyến giáp và các khu vực khác.
Lowell lúng túng. Ông nói: “Chúng ta có thể loại bỏ những gen này và sau đó đo lượng thức ăn mà chuột ăn hoặc đo xem chúng béo lên bao nhiêu, nhưng chúng ta không thể tiến xa hơn nữa.”
Chiếc “điều khiển từ xa” kỳ diệu
Vào mùa hè năm 2009, bốn năm sau khi phát hiện ra PVH, Lowell đang đến thăm Colgate ở ngoại ô New York cùng với cậu con trai đang học trung học của mình. Nằm trên bãi cỏ bên ngoài tòa nhà hành chính trong khi cậu con trai trả lời phỏng vấn, ông lật mở số mới nhất của tạp chí khoa học Neuron. Một bài báo mô tả chi tiết một công cụ thí nghiệm mới được phát triển bởi Bryan Roth tại Đại học Bắc Carolina, Đồi Chapel: một “điều khiển từ xa hóa học-di truyền” có thể được sử dụng để bật và tắt các tế bào thần kinh cụ thể ở chuột. Lowell nhận ra ngay rằng đó chính là bước đột phá mà ông đã chờ đợi trong suốt sự nghiệp của mình.
Thay vì loại bỏ vĩnh viễn các quần thể tế bào thần kinh ở chuột, Lowell có thể tạo ra các chủng chuột mới được lai tạo để có công tắc “điều khiển từ xa” di truyền này, cho phép ông bật và tắt các quần thể tế bào thần kinh riêng biệt chỉ bằng cách sử dụng một tác nhân hóa học. (Một kỹ thuật riêng biệt được gọi là quang di truyền học cũng cho phép ông ấy thực hiện điều này bằng cách chiếu một bước sóng ánh sáng cụ thể vào não thông qua cáp quang.) Sau đó, ông ấy có thể quan sát tác động hành vi của việc bật và tắt các tế bào thần kinh cụ thể trong thời gian thực.
“Đột nhiên tôi có thể làm được những điều mà khi còn là sinh viên tôi chưa bao giờ mơ mình có thể làm được,” ông nói.
Vào năm 2014, Lowell đã sử dụng công cụ điều khiển từ xa để bật và tắt từng bó tế bào thần kinh dẫn ra khỏi PVH một cách có phương pháp, để xem bó nào tạo ra cảm giác no. Sau khi xác định được các tế bào thần kinh ảnh hưởng đến cảm giác no, ông ấy đã theo dõi chúng ra khỏi vùng dưới đồi. Chúng dẫn ông đến một khu vực trong thân não được gọi là nhân parabrachial (PBN)—trung tâm quan trọng thứ ba liên quan đến mạch đói-no.
Đó là một bước ngoặt khoa học. Lowell cuối cùng đã đến được một vùng não có kết nối trực tiếp với các cấu trúc não bậc cao ảnh hưởng đến mọi khía cạnh của trải nghiệm ý thức của chúng ta, bao gồm các vùng liên quan đến động lực, phần thưởng, cảm xúc, xử lý các kích thích giác quan, trí nhớ, sự chú ý có chọn lọc và hàng tá các chức năng khác.
Đâu đó trong vùng não đó là trạm dừng cuối cùng, các tế bào thần kinh “Chén Thánh”: những tế bào cuối cùng ra lệnh cho phần còn lại của não “đi ăn đi.”
Săn lùng Chén Thánh
Trong tám năm qua, Lowell và Andermann đã tìm kiếm các tế bào thần kinh PBN liên quan đến cơn đói. Đó là một cuộc săn lùng vất vả—PBN chứa hàng trăm nghìn tế bào thần kinh. Phòng thí nghiệm của Lowell đang truy tìm mạch cảm giác đói-no từ PBN trong khi phòng thí nghiệm của Andermann làm ngược lại từ vỏ não thùy đảo, khu vực liên quan đến trải nghiệm có ý thức về các trạng thái cơ thể như cơn đói. Mục tiêu là gặp nhau ở giữa.
Nếu họ có thể theo dõi mạch này, thì họ sẽ bắt đầu kiểm tra xem làm thế nào mà một tín hiệu đơn giản—tín hiệu cho thấy chúng ta đói—lại hoạt động để huy động các vùng não bậc cao hơn và tập trung chúng vào việc hoàn thành nhiệm vụ. Họ sẽ có cơ hội phát triển mô hình về cách động vật biến ham muốn thành hành động. Nói một cách đơn giản, họ có thể mô tả đặc điểm của một hành động phức tạp từ đầu đến cuối.
Trong tám năm qua, nhà thần kinh học Mark Andermann đã làm việc với Lowell để săn lùng các tế bào thần kinh Chén Thánh.
Số lượng tế bào thần kinh khổng lồ trong PBN khiến nhiệm vụ trở nên khó khăn. Mọi chuyện thậm chí còn phức tạp hơn bởi thực tế là PBN không chỉ liên quan đến việc gửi tín hiệu đói đến các trung tâm xử lý não bậc cao mà còn là điểm dừng cuối cùng cho nhiều xung và nhu cầu khác. Đó là một trạm khổng lồ chứa đủ loại thông tin, hầu hết trong số đó không liên quan gì đến cơn đói—chẳng hạn như hưng phấn tình dục; những cảm giác liên quan đến đau đớn; phát hiện nóng lạnh, ngứa ngáy buồn nôn; và các tín hiệu liên quan đến một loạt các chức năng tự trị, bao gồm hô hấp, huyết áp và điều chỉnh nhiệt độ. Mỗi một trong những tín hiệu này có thể có một tập hợp các tế bào thần kinh chuyên dụng, khác biệt về mặt di truyền trong PBN. Hầu hết các tế bào thần kinh này chưa bao giờ được xác định hoặc nghiên cứu. Và tất cả đều trông giống hệt nhau.
Đôi khi, các nhà nghiên cứu phải lần theo đường đi của các xung thần kinh tại từng tế bào thần kinh một—kích hoạt tế bào thần kinh mà họ biết là một phần của mạch cảm giác đói-no bằng cách sử dụng công nghệ “điều khiển từ xa,” sau đó theo dõi để xem tế bào thần kinh nào sáng lên trong lúc phản ứng. (DNA của những con chuột mà ông ấy làm việc cùng cũng chứa các chuỗi chất đánh dấu huỳnh quang phát sáng khi một số tế bào thần kinh nhất định hoạt động và ánh sáng đó có thể được phát hiện bằng cách sử dụng công nghệ cảm biến quang học phức tạp, thông qua một cửa sổ trong hộp sọ và sau đó được tái tạo trên màn hình máy tính.) Điều này đã cho phép Lowell và Andermann giảm số lượng tế bào thần kinh ứng cử viên mà ông đang xem xét từ hàng trăm nghìn xuống còn khoảng 10.000.
Để thu hẹp hơn nữa các khả năng, Lowell đã dành ba năm để phân loại 10.000 tế bào thần kinh này thành các phân nhóm khác nhau bằng cách sử dụng dấu hiệu di truyền của chúng. Ông đã xác định được 37 phân nhóm khác nhau về mặt di truyền.
Lúc này, Lowell và Andermann đang thử nghiệm hết loại này đến loại khác để xem loại nào có liên quan đến chu trình đói.
Để làm như vậy, họ cho chuột sống tiếp xúc với các điều kiện khác nhau và theo dõi xem tế bào thần kinh nào sẽ kích hoạt phản ứng. Chẳng hạn, họ có thể biết liệu tế bào thần kinh có hoạt động hay không khi cho những con chuột xem những bức ảnh liên kết với một món ăn ngon mà chúng đã được học.
Sau khi xác định được các tế bào thần kinh được kích hoạt trong PBN bằng tín hiệu thức ăn, họ sẽ sử dụng các kỹ thuật thử nghiệm khác để tìm ra cấu hình di truyền nào trong số 37 cấu hình di truyền riêng biệt mà các tế bào thần kinh này mang theo.
Quá trình này bao gồm việc hy sinh chuột và mổ xẻ mô não của chúng, có thể rất tốn công sức. Nhưng Lowell và Andermann khẳng định họ đang tiến gần đến mục tiêu. Họ hy vọng rằng trong vòng 5 năm tới họ sẽ tìm thấy các tế bào thần kinh mà họ đang tìm kiếm. Từ đó, họ có thể tiến tới các vùng não bậc cao hơn.
Sự phát triển gần đây của nhóm thuốc giảm cân mới–và những trải nghiệm được báo cáo bởi bệnh nhân–minh họa một cách quyến rũ về sức mạnh mà các mạch họ đang theo dõi có thể tác động lên những khu vực đó. Không chỉ vì cảm giác đói về mặt thể chất mất đi—bởi vì thuốc dường như làm giảm “điểm đặt” của cơ thể—mà mọi thứ khác thường đi kèm với cơn đói dường như cũng biến mất. Bệnh nhân cho biết họ không còn bị quấy rầy bởi những suy nghĩ xâm nhập về thức ăn nữa. (Những báo cáo này tương đồng với những gì Andermann và Lowell đang nhìn thấy trong phòng thí nghiệm. Sử dụng kỹ thuật hình ảnh thần kinh của họ, các nhà nghiên cứu thực sự có thể biết khi nào chuột đang nghĩ về các tín hiệu thị giác mà chúng đã nhìn thấy trong vài phút trước hoặc vài giờ qua.)
Vẫn còn phải xem liệu công trình của Lowell và Andermann có thực sự giải quyết được cuộc tranh luận gay gắt trong lĩnh vực này về cách thức hoạt động của các loại thuốc này và chúng tác động lên phần nào của não hay không. Nhưng các nhà nghiên cứu hy vọng rằng bằng cách giải mã mạch, phát hiện của họ có thể cho biết sự phát triển của các thế hệ thuốc mới thậm chí còn hiệu quả hơn và ít tác dụng phụ như buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy, đau bụng và trong một số trường hợp là viêm tụy và những thay đổi trong tầm nhìn.
Mặc dù điều này đáng được đưa tin nhưng nó vẫn không phải là điều khiến Lowell phấn khích nhất. Ông vẫn cam kết nhất với ý tưởng rằng nghiên cứu của ông có thể mang lại những hiểu biết mới về động lực, việc ra quyết định và một loạt các chức năng khác—về ý chí và sự sinh tồn của con người. Để minh họa lý do tại sao ông ấy hào hứng, ông ấy nói về một đoạn video mà ông ấy đã xem về một con sóc đói đang điều hướng bản thân để tiếp cận thức ăn; con sóc trèo lên một cây cột, lao mình trong không khí và đáp xuống một cối xay gió, rồi bay qua một lỗ nhỏ trên thanh chắn nhựa trong khi treo ngược trên dây phơi quần áo.
“Con sóc không hoạt động theo phản xạ,” ông nói. “Đó là một môi trường hoàn toàn mới lạ. Nó phải sử dụng tất cả các quy trình cao hơn để đạt được mục tiêu đó.” Làm thế nào mà hệ thống rất đơn giản này có thể tiếp quản được?
“Đó là câu hỏi lớn,” ông nói. “Chúng tôi không biết những quy trình đó hoạt động như thế nào, những quy trình cao hơn đó.”
Giờ đây, cuối cùng ông ấy đã được trang bị tất cả các công cụ cần thiết để gỡ rối cho bát mì spaghetti thần kinh phức tạp đến chóng mặt, có lẽ vấn đề chỉ còn là thời gian đến khi ông ấy phát hiện ra.
P/S: Một số từ chuyên môn có thể sẽ bị dịch sai, vui lòng đóng góp bên dưới để hoàn thiện.
Last edited:
)
